Антигены комплекса HLA больных детским церебральным параличом в казанской популяции
Гайнетдинова Д.Д., Исмагилов М.Ф., Пахалина И.А.
Казанский государственный медицинский университет
Реферат. Проведено комплексное клинико-инструментальное и иммуногенетическое обследование 34 больных с различными формами детского церебрального паралича в казанской популяции. HLA-типирование выявило достоверную ассоциированность заболевания с антигеном В13. Контрольную группу составили 115 здоровых лиц. Впервые рассчитан критерий относительного риска: при наличии у индивида антигена В13 риск развития детского церебрального паралича возрастает в 3,55 раза. Вклад HLA-В13-ассоциированного гена в генез данного заболевания - не менее 11,6%. Результаты исследования свидетельствуют о вовлечении наследственных механизмов в этиологию и патогенез детского церебрального паралича.
Детский церебральный паралич (ДЦП) - собирательный термин, объединяющий группу непрогрессирующих двигательных, речевых и психических нарушений, возникающих в результате нарушения развития мозга в раннем онтогенезе. ДЦП - полиэтиологическое заболевание: поражение головного мозга может быть обусловлено различными неблагоприятными факторами в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития (соматические и инфекционные заболевания, профессиональные вредности у матери во время беременности, асфиксия, нарушения мозгового кровообращения различного генеза и другие патологические состояния у новорожденного) [1, 2, 7, 8]. Эта патология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости нервной системы у детей [6,17,18]. По данным некоторых исследователей, частота ДЦП относительно постоянна в последние десятилетия (от 1,7 до 3,1 на 1000 детского населения) и практически не зависит от качества родовспоможения, ухода за новорожденным и недоношенным ребенком и частоты перинатальной асфиксии [18].
До настоящего времени остается неясным, почему в одних случаях наличие целого комплекса вредных факторов не приводит к каким-либо нарушениям деятельности мозга, а в других даже легкая асфиксия может повлечь за собой в дальнейшем развитие грубой церебральной патологии? Очевидно, решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод играет генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка.
С помощью различных генетических подходов рядом исследователей было показано возможное участие наследственных механизмов в этиологии и патогенезе негемолитических форм ДЦП [10, 14, 16]. Наследственная предрасположенность к развитию ряда заболеваний нервной системы, в том числе ДЦП, может реализоваться и через нейроиммунный конфликт [9]. Авторы рассматривают нейроиммунный конфликт как иммунопатологический процесс, возникающий при воздействии хронической внутриутробной гипоксии или интоксикации. В результате этого процесса происходит активация тех или иных структур мозговых антигенов, стимулирующих антителообразование к тканям собственного мозга, а также к тканям тимуса, яичка и других органов, обладающих сходными с мозгом антигенными свойствами. В результате запускаются аутоиммунные реакции, которые и приводят к патологическим изменениям как в нервной, так и в иммунокомпетентной системах плода. С учетом роли главного комплекса гистосовместимости HLA (Human Leucocyte Antigen) в регуляции иммунитета [13] можно предположить его участие и в данном механизме.
Гены HLA-системы, расположенные на 6-й хромосоме, участвуют в регуляции различных биологических процессов, что, вероятно, определяет связь HLA-системы с предрасположенностью к ряду заболеваний человека, в том числе к нервно-психическим. Значимые ассоциации выявлены при миастении гравис, рассеянном склерозе, некоторых формах эпилепсии и эндогенных психозов, пароксизмальных вегето-сосудистых расстройств [4, 5, 15].
Изучение этих вопросов при ДЦП представляет большой интерес, так как может помочь выяснить на иммунологическом уровне роль HLA-фенотипа в реализации патогенных воздействий на плод. Однако в доступной нам литературе мало сведений о распределении антигенов гистосовместимости у больных с различными формами ДЦП. Единичные сообщения отражают HLA-фенотип больных лишь при спастической диплегии [3]. Все это и определило направленность наших исследований.
Для выяснения значения иммуногенетических факторов в развитии этого заболевания изучено распределение антигенов комплекса HLA - А и В у детей с различными формами ДЦП. Проведено комплексное клинико-инструментальное и иммунногенетическое исследование 34 больных, у которых анамнестический метод и лучевые методы исследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) не выявили предполагаемую причину (фактор риска) ДЦП и морфологические изменения в головном мозге. Эта группа отобрана из 266 больных от одного года до 18 лет с различными формами ДЦП и составила 12,8% от общего числа обследованных лиц. Распределение больных ДЦП по клиническим формам представлено в табл. 1.
Как видно из табл. 1, преобладающей формой с неясной причиной у обследованных оказалась спастическая диплегия (44,1%).
Определение фенотипа HLA проводилось методом комплементзависимой лимфоцитотоксической реакции набором анти-HLA-сывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови. Гистотипирующая панель антисывороток позволяла обнаруживать 18 специфичностей локуса А и 42 специфичности локуса В, однако в статистическую обработку вошли только те антигены, популяционная частота которых была изучена в более ранних исследованиях казанской популяции здоровых лиц [5].
Принцип методики соответствовал первоисточнику [14]. Статистическую обработку производили общепринятыми методами [11, 12]. Вычисляли частоты HLA-антигенов, генные частоты, критерий Пирсона (с2), относительный риск (RR), этиологическую фракцию (EF).
Распределение антигенов и генов HLA у больных ДЦП и здоровых лиц казанской популяции показано в табл. 2.
В последней, шестой, колонке табл. 2 показан критерий Пирсона достоверности различия частот антигенов HLA между больными ДЦП и здоровыми. Звездочкой отмечен антиген, проявивший значимое (р<0,05) отличие своей частоты между больными и здоровыми. Данное исследование свидетельствует о том, что антиген В13 встречается среди больных значительно чаще, чем в контроле (χ2=6,2).
Определенный нами критерий относительного риска (RR) показал, что лица с антигеном В13 имеют риск развития ДЦП в 3,55 раза чаще (табл. 3). Судя по значениям этиологической фракции (или аттрибутивного риска EF), доля больных, у которых развитие ДЦП связано с антигеном В13 (или сегрегирующим с ним геном чувствительности к заболеванию), составляет не менее 11,6 %.
Таким образом, HLA-типирование выявило в казанской популяции больных ДЦП достоверную ассоциированность заболевания с антигеном В13 Риск развития ДЦП при наличии HLA- В13 возрастает в 3,55 раза. Вклад HLA-В13-ассоциированного гена в генезе ДЦП - не менее 11,6%. Следовательно, в генезе ДЦП существует определенная генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, которая играет решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод в виде тяжелой церебральной патологии. Результаты данного исследования требуют дальнейшего изучения наследственных механизмов в этиологии и патогенезе ДЦП, генетических особенностей восприимчивости генома к различным повреждающим факторам.
Литература
1. Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.Б. Детские церебральные параличи. - Киев, 1988.
2. Будко К.П. и др. Нейроонтогенез / Будко К.П., Гладкович Н.Г., Максимова Е.В., Раевский В.В., Шулейкина К.В. - М., 1985.
3. Жизневский Б.Л. Генетические факторы в этиопатогенезе детского церебрального паралича. В кн.: Тез. докл. международ, конгрес. "Новые технологии в реабилитации церебрального паралича". - Донецк, 1994.
4. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой гистосовместимости человека "HLA-DR: теория и практика. - М., 1986.
5. Исмагилов И.Ф., Тананов А.Т., Курмышкин А.А., Гайнетдинова Д.Д. Распространенность фенотипов HLA-антигенов среди больных с пароксизмальными синдромами вегетативной дисфункции. В сб.: Пароксизмальные состояния в неврологии.- Киев, 1991.
6. Никитина М.Н. Детский церебральный паралич. - М., 1979.
7. Семенова К.А. II Педиатрия. - 1972. - № 2. - С.57-61.
8. Семенова К.А., Мастюкова Е.М., Смуглиян М.Я. Клиника и реабилитационная терапия детских церебральных параличей. - М., 1972.
9. Семенов С.Ф., Семенова К.А. Иммунобиологические основы патогенеза нервных и психических заболеваний. - Ташкент, 1984.
10. Ситников В.Ф., Хардиков А.А, Морозов Н.Н. II Журн. неврол.и психиатр, им.С.С.Корсакова..- 1988. - №3. - С.35-39.
11. Славин М.В. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. - М., 1991.
12. Певницкий Л.А. // Вест. АМН СССР. - 1986. - №7. - С.48-51.
13. Dausset J., Contu L. // Hum. Jmmunol. - 1980. - Vol. 1.-P.5-17.
14. Mittal K., Mickey M., Singal D. et al. // Transplantation. - 1968. - Vol.6. - P.913-923.
15. Gregersen P.K. // Lab. Investigation. - 1989. - Vol. 61.-P.5-19.
16. MonrealF.J. // Dev.Med.Child.Neurol. - 1985. - Vol. 27. - P.325-330.
17. Nelson K.B., Ellenberg J.H. // New England J. of Medicine. - 1986. -Vol. 315. - P.81-87.
18. Stanley F.J., Watson L. // British Medical J. - 1992. - Vol. 304.-P.1658-1663.
Гайнетдинова Д.Д., Исмагилов М.Ф., Пахалина И.А. Антигены комплекса HLA больных детским церебральным параличом в казанской популяции // Неврологический вестник. - 2002. - Т. XXXIV, вып. 3-4. - С.21-23.