В течение последних 20 лет существенно возросло количество препаратов, применяемых для лечения эпилепсии. Значительно расширились знания о патофизиологических механизмах эпилептогенеза, фармакокинетике и фармакодинамике антиэпилептических препаратов (АЭП). Однако в 20% случаев у больных эпилепсией сохраняются приступы, несмотря на применение противоэпилептической терапии [9]. В связи с этим проблема медикаментозно-резистентной эпилепсии по-прежнему является одной из самых важных и актуальных в эпилептологии.

Под термином "медикаментозно-резистентная эпилепсия" (МРЭ) понимаются эпилепсии, при которых современная адекватная терапия не позволяет достичь контроля припадков или такой контроль достигается ценой существенного ухудшения качества жизни и, следовательно, социальной адаптации пациентов. Ранняя идентификация резистентных форм эпилепсии является важным аспектом этой проблемы, так как в значительной степени расширяет терапевтические возможности и позволяет избежать тяжелых осложнений при хирургических вмешательствах [8, 10]. Многочисленные научные исследования посвящены установлению резистентности на ранних стадиях заболевания.

Большой вклад для ранней идентификации МРЭ внесли результаты генетических исследований. В настоящее время известно, что имеются генетически обусловленные разновидности энзимов, ответственные за лекарственный метаболизм. Такие же различия выявляются в клеточных рецепторах. Эти данные могут существенно помочь в ранней диагностике резистентной эпилепсии [13]. Делались попытки вывести путем селекции РНТ (фенитоин) отвечающих и не отвечающих крыс (респонденты и нереспонденты) [12]. Эти две категории относились к популяции амигдалокиндлинг Wistar крыс. Исследователи нашли небольшое возрастание числа крыс-респондентов в следующем поколении и установили, что эта черта не наследуется соответственно простому менделевскому распределению. Сделано предположение, что в данный процесс может быть вовлечено множество генов. Таким образом, резистентность к медикаментозной терапии может быть генетически обусловленной.

У людей были идентифицированы некоторые варианты генов, определяющие развитие фармакорезистентности. Один из них - сложный ген лекарственной резистентности (MDR1) - кодирует гликопротеины, которые экспортируют гидрофобные молекулы, включая многие антиэпилептические препараты [19]. Роль MDR1 заключается в том, что он перестраивает эндотелий капилляров мозговой ткани, увеличивая в нем количество изгибов. Эти данные получены при исследовании большого числа пациентов с МРЭ, перенесших хирургическое вмешательство [19]. Предположено, что у данных пациентов медикаментозная резистентность обусловлена невозможностью концентрировать АЭП в мозговой паренхиме, вопреки "терапевтической" концентрации в крови. Таким образом, изменение экспрессии гена полилекарственной резистентности может приводить во многих случаях к развитию МРЭ [17].

Последние открытия, определение молекулярных механизмов лекарственного метаболизма и фармакологического эффекта АЭП дают возможность ранней идентификации пациентов с высоким и низким ответом на противосудорожные препараты. Каждый из генов, вовлеченный в эти процессы, существует с незначительными изменениями (одиночные нуклеотидные полиморфизмы) у различных индивидуумов. В ближайшее время может быть возможен отбор индивидуумов для выявления полиморфных аллельных вариантов и использование этой идентификации для точной оценки отклика на АЭП [13,19].

Последние достижения в области современных методов могут в ближайшем будущем обеспечить информацией о потенциальной резистентности у пациентов в дебюте заболевания, например выявление изменений N-ацетиласпартат/креатин коэффициента с помощью специальных методов до того, как пациент считался резистентным. Чувствительность МРТ спектроскопии может возрастать в связи с применением новых технологий, например с учетом метаболизма [16]. В настоящее время в широкой клинической практике ранняя диагностика МРЭ возможна на основании данных клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных методов исследования.

Нами было проведено клинико-нейро-физиологическое исследование 93 пациентов, направленных с диагнозом МРЭ. Особое внимание уделялось предполагаемым факторам, вызывающим развитие резистентности, а также предикторам, позволяющим на ранней стадии заболевания диагностировать МРЭ.

Возраст больных колебался от 11 до 65 лет (в среднем 27,9± 10,0 лет). Возраст 43 мужчин составлял в среднем 26±8 лет, 50 женщин - 30±11 лет.

Критериями отбора пациентов служили следующие показатели: неэффективность терапии при приеме одного АЭП и более, длительность заболевания не менее 2 лет, парциальный тип эпилепсии. При анализе клинических проявлений у пациентов с абсолютной резистентностью был выявлен ряд факторов, достоверно отличающих их от группы с относительной резистентностью и от пациентов, достигших медикаментозной ремиссии.

Наше исследование подтвердило данные литературы о том, что важным предиктором резистентности является ранний дебют заболевания [9, 11]. Возраст дебюта у пациентов с абсолютной резистентностью был значительно ниже, чем у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии (р<0,009). Выделены наиболее неблагоприятные периоды для развития МРЭ: младенческий, детский, младший школьный. У пациентов, достигших в последующем медикаментозной ремиссии, в большинстве наблюдений дебют пришелся на пубертатный период и взрослый возраст, что может указывать на более благоприятное течение при начале заболевания в данные периоды.

Неоднократно в литературных источниках упоминалось о том, что при установлении резистентности важно обращать внимание на форму эпилепсии и тип приступов [9, 11, 15, 18]. Было отмечено, что симптоматическая форма эпилепсии чаще встречалась у пациентов с абсолютной и относительной резистентностью и достоверно реже у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии (р<0,0006). Это указывает, видимо, на то, что данный фактор может играть роль в развитии фармакорезистентности. Значительное преобладание (86,7%) криптогенной формы эпилепсии у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, свидетельствует о доброкачественном течении и благоприятном прогнозе при данной форме заболевания у пациентов с парциальной эпилепсией. Однако необходимо учитывать характер и выраженность самого структурного поражения. В нашем исследовании у пациентов с абсолютной резистентностью достоверно чаще выявлялись кисты, атрофические изменения больших полушарий, в единичных случаях - дизгенезии и поражения сосудистого происхождения. При анализе клинических особенностей припадков было установлено, что у пациентов с абсолютной резистентностью достоверно чаще имели место сочетание нескольких видов приступов, преимущественно СПП и ВГСП (р<0,009) и наличие серийных пароксизмов (р<0,009). Другие виды приступов присоединялись с течением времени. Таким образом, этот предиктор может отражать прогрессирование заболевания у пациентов с парциальной эпилепсией.

Весьма противоречивы и неоднозначны сведения о влиянии хронофактора на прогноз заболевания: большинство исследователей склоняются к мнению, что наиболее резистентны приступы бодрствования [1]. Ранее нами указывалось [2], что наибольшей устойчивостью к терапии обладают асинхронные приступы по сравнению с синхронными; при приступах сна наблюдается более благоприятное течение, чем при приступах бодрствования. В нашем исследовании также было отмечено преобладание асинхронных приступов у пациентов с абсолютной резистентностью. Статистически достоверные различия выявлены при сопоставлении с группой пациентов, достигших медикаментозной ремиссии (р<0,0009). Наблюдалось прогрессирование не только по признаку числа, но и по хронофактору, так приступы бодрствования или сна по мере прогрессирования заболевания становились асинхронными. Таким образом, данный фактор также может свидетельствовать в пользу неблагоприятного течения эпилепсии.

Достаточно подробно в литературе описаны психические расстройства при парциальной эпилепсии, в особенности при длительном течении заболевания [2, 3, 6]. Так, выявлена корреляция между прогредиентностью течения заболевания и выраженностью непароксизмальных нарушений психики.

Нами было показано, что у пациентов с выраженными психическими изменениями и неблагоприятным течением чаще наблюдается наследственная отягощенность нервно-психическими заболеваниями, в части случаев с выраженными психическими расстройствами. Выделен ряд факторов, усугубляющих психические расстройства у больных эпилепсией: это наличие органического поражения мозга, нерациональное использование противосудорожной терапии. Грубые изменения психических функций (интеллект, память, аффективная сфера) достоверно чаще встречались у пациентов с абсолютной резистентностью при сравнении с другими группами (р<0,001).

У пациентов с абсолютной резистентностью достоверно чаще выявлялась и эпилептическая деменция. Значительно реже и в более легкой степени деменция отмечалась у больных с относительной резистентностью и не встречалась у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии. Расстройства пограничного уровня в виде аффективных колебаний (депрессии и субдепрессии с явлениями аффективной тревоги и адинамии) имели место во всех группах, с преобладанием у лиц с абсолютной резистентностью. Хронические психоэмоциональные нарушения, среди которых преобладают страх, тревога, подавленное настроение, типичны для пациентов с СПП и ВГСП, в частности вследствие постоянной тревоги по поводу угрозы припадка на работе или в другом общественном месте. В связи с этим существенное место в комплексной терапии занимает психокоррекционная работа с больными.

Анализ потенциально эпилептогенных факторов показал, что более плохой прогноз был у больных с тяжелой перинатальной патологией, нейроинфекционным поражением, повторными черепно-мозговыми травмами.

Электроэнцефалографическое обследование всех больных с последующей компьютерной обработкой выявило ЭЭГ проявления, достоверно чаще встречавшиеся у пациентов с абсолютной резистентностью. У них достоверно чаще регистрировались грубые диффузные изменения (р<0,003) по сравнению с таковыми у пациентов с относительной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии. Это, по-видимому, можно объяснить длительным течением эпилепсии и, следовательно, выраженным дезорганизующим влиянием эпилептического очага на деятельность мозга, постоянным продолжительным и в ряде случаев нерациональным приемом АЭП. У пациентов с одинаковой продолжительностью заболевания диффузные изменения были более выражены при наличии значительного нейронального поражения (нейроинфекция, перинатальная патология, тяжелая ЧМТ). В данной ситуации следует учитывать, что диффузные изменения могут отражать наличие структурного поражения мозга.

Особый интерес представляли особенности эпилептиформных проявлений, выявленные в исследуемых группах. При анализе локализации эпилептиформных фокусов получены следующие данные: у пациентов с абсолютной резистентностью в 81,1% случаев эпилепти-формная активность регистрировалась в височных и височно-лобных областях, в 16,6% - в лобных, а у больных, достигших в последующем медикаментозной ремиссии, в 21,7% случаев - в лобных отделах, в 56,4% - в височно-лобных. Таким образом, при электроэнцефалографическом обследовании у больных всех групп существенных различий в локализации эпилептогенных очагов не установлено: у всех преобладала заинтересованность височно-лобных отделов полушарий головного мозга.

Для оценки интенсивности эпилептиформных проявлений использовался индекс эпилепти-формной активности (индекс пароксизмальности). Данный показатель представляет собой период времени, в течение которого регистрируется эпилептиформная активность. Были использованы 3 минуты фоновой записи и 3 первые минуты гипервентиляции (ГВ).

В первую очередь обращал внимание высокий процент регистрации эпилептиформной активности в фоновой записи ЭЭГ у пациентов с абсолютной резистентностью, что было достоверно выше, чем у пациентов с относительной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии (р<0,02). У большинства пациентов с абсолютной резистентностью при гипервентиляционной пробе время регистрации эпилептиформных проявлений существенно не изменялось, но проявления были билатеральные или в виде генерализованных разрядов; в нескольких случаях отмечалась миграция фокуса эпилептиформной активности. У пациентов, достигших в последующем медикаментозной ремиссии, эпилептиформных проявлений в фоновой записи не было или индекс пароксизмальности был существенно ниже, тогда как при пробе с ГВ имела место большая реактивность. Это свидетельствовало о том, что у пациентов с меньшей длительностью заболевания и лучшим ответом на АЭП эпилептический очаг имеет меньшую активность в межприступном периоде в фоне, но большую реактивность на ГВ. После подбора адекватной терапии наблюдалось снижение индекса пароксизмальности, в том числе у пациентов с сохраняющимися приступами.

Диффузная эпилептиформная активность с высокой степенью билатеральной синхронизации и отчетливым региональным акцентом преобладала у пациентов с абсолютной резистентностью и регистрировалась соответственно по группам в 20,8%, 9,1%, 0% случаев. Выявлены статистически значимые различия при сопоставлении групп пациентов с абсолютной резистентностью и с относительной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии (р<0,03). Полиморфизм эпилептиформных проявлений отмечался соответственно по группам в 50%, 13,6%, 8,7% случаев (р<0,008), а эпилептиформные проявления с признаками рекрутирования - в 10,4%, 0%, 0% (р<0,03). По всем перечисленным выше признакам выявлены статистически значимые различия с преобладанием в группе пациентов с абсолютной резистентностью. Таким образом, наличие в ЭЭГ данных паттернов, вероятнее всего, могут свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе заболевания.

Анализ латерализации фокуса эпилептиформной активности показал, что у пациентов с абсолютной резистентностью преобладала левосторонняя локализация очага, а у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, - правосторонняя. Получены статистически достоверные различия в преобладании левосторонней латерализации у пациентов с абсолютной резистентностью (р<0,001). Это подтверждает данные ряда исследователей о более неблагоприятном течении эпилепсии при левосторонней латерализации эпилептического фокуса [4, 5].

У ряда пациентов с абсолютной резистентность было обнаружено нескольких независимых эпилептических очагов. Сопоставление данных ЭЭГ исследования в дебюте заболевания и на момент обследования показало прогрессирование процесса в виде появления новых очагов эпилептиформной активности. Наличие независимых очагов поражения у пациентов с абсолютной резистентностью подтвердило данные о том, что этот паттерн свидетельствует о неблагоприятном течении эпилепсии [7, 8].

При анализе медленноволновой активности было выявлено, что периодическое региональное замедление регистрировалось во всех группах. Преобладали лобные и лобно-височные области. Периодическое региональное замедление в фоновой записи обнаружилось соответственно по группам в 31,2%, 18,2%, 8,7% случаев (достоверно значимых различий не отмечено), при гипервентиляции - в 50%, 31,8%, 13%. Достоверно значимое различие выявлено при сопоставлении групп пациентов с абсолютной резистентностью и с относительной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии (р<0,05), а также при сравнении пациентов с абсолютной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии. Полученные данные дают основание предположить, что наличие периодического регионального замедления с заинтересованностью фронтальных отделов может свидетельствовать о неблагоприятном течении эпилепсии. Ранее были получены данные о том, что медленноволновая активность может определять механизм противоэпилептической защиты [3, 14], и орбитофронтальная кора является одной из основных структур антиэпилептической системы [3, 4]. На этом основании было предположено, что вышеуказанный паттерн отражает крайнюю неэффективность системы противоэпилептической защиты в условиях ее высокого напряжения.

Резюмируя представленные данные, выделим клинические факторы, являющиеся предикторами резистентности. Для неблагоприятного течения эпилепсии значимы сочетание нескольких типов припадков, асинхронность приступов, серийность приступов; психические расстройства, высокая частота приступов как в дебюте, так и на последующих стадиях заболевания, симптоматическая форма эпилепсии, ранний дебют заболевания, выраженное органическое поражение мозга. О неблагоприятном прогнозе свидетельствуют следующие ЭЭГ паттерны: грубые диффузные изменения, высокий индекс эпилептиформных проявлений в фоновой записи, паттерн генерализованной эпилептической активности в фоне и/или при ГВ, полиморфизм эпилептиформных проявлений, наличие независимых эпилептогенных очагов поражения. Ухудшение прогноза отмечается при сочетании нескольких клинических и электроэнцефалографических предикторов резистентности. Для своевременного прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии следует учитывать клинические и нейрофизиологические предикторы некурабельности, представленные в данном исследовании.

1. Биниауришвили Р.Г., Вейн А.М., Гафуров Б.Г. Эпилепсия и функциональное состояние мозга. - Ташкент, 1986.

2. Болдырев А.И. Психические особенности больных эпилепсией. - М., 2000.

3. Карлов В.А. Эпилепсия. - М., 1990.

4. Карлов В.А. // Журн. невропатол. и психиатр. - 2000. - №9. -С.7-15.

5. Карлов В.А., Селицкий Г.В., Свидерская Н.Е. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1992. -№3. - С.49-57.

6. Максутова А.Л. Психопатология при эпилепсии. Современная психиатрия, 1998: Специальный выпуск: 4-9.

7. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. - М., 1977.

8. Шрамка М., Чхенкели С.А. Эпилепсия и ее хирургическое лечение. - Братислава, 1993. - С.12-13.

9. Alving J. What is Intractable Epilepsy? In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al.). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. - 1995. - P.1-12.

10. Bjornaes H. Psychosocial Factors Contributing to Intractable Epilepsy. In: Intractable epilepsy (ed. Johannessen S. et al.). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. - 1995. - P.73-92.

11. Dreifuss F. E. The patient with refractory seizures.In: Re-zor S. R., Kutt H. (eds). The Medical Treatment of Epilepsy. - Marcel Decker, 1992.

12. Ebert U., Loscher W. // EpilepsyRes. -1999.- Vol.33.- P.217-226.

13. Evans V.E., RellingM. // Science. - 1999. - Vol. 286. - Р.487-491.

14. Gastaut H., Fisher-Willams M. Handbook of Neurophysiology. - Washington, 1959; 1. -P.329-363.

15. Ко T.S., Holmes G.L. // din. Neurophisiol. - 1999.- Vol. 110.- P.1245-1251.

16. Pauli E., Eberhardt K., Schater I. et al. // Epilepsia. - 2000. - Vol. 41. - P.282-289.

17. Seegers U., Potschka H., Loscher W. // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43 (7). - P.75-684.

18. Sillanpaa M. Epidemiology of intractable epilepsy in children. In: Intractable epilepsy (ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. - 1995. - P.13-24.

19. TishlerD.M., WembergK.I., Hinton D.R.etal. // Epilespsia.- 1995.-Vol. 36.- P.1-6.